Волчаночный нефрит.
Волчаночный нефрит (ВН) — поражение почек при системной красной волчанке (СКВ). Кли ницист должен хорошо знать это серьезное заболевание, так как при правильном лечении про гноз у больных ВН может быть значительно улучшен.
СКВ — самое частое системное заболевание, по ражающее почки. Распространенность СКВ в ев ропейской популяции — 30-40 на 100 000. Болеют преимущественно женщины 20-40 лет; провоциру ющими факторами могут быть инсоляция, лекарственая непереносимость, стресс, беременность. У мужчин СКВ наблюдается значительно реже (со отношение женщин и мужчин составляет 8-9:1.
В развитии заболевания играют роль как эндогенные (генетические, половые гормоны), так и экзогенные (виру сы, УФ-облучение) факторы. Есть данные о существенной роли наследственности. СКВ встречается в различных эт нических группах, но особенно часто — в афро-карибской популяции (до 200 на 100 000). В США распространенность СКВ и смертность от нее среди чернокожих женщин в 10 раз выше, чем среди представительниц белой расы. Час тота заболевания родственников больных (4-50 на 1000) в несколько раз выше, чем в популяции, Неоднократно опи сывались семейные случаи болезни со схожей клиниче ской картиной, в том числе у близнецов. Мы наблюдали СКВ у сиблингов в 5 семьях — при этом болезнь начиналась примерно в одном возрасте и протекала почти одинаково.
Некоторые фенотипы поражаются чаще, например, ли ца с дефицитом С2-фракции комплемента или со сниже нием активности N-ацетиламинотрансферазы. Фенотипи ческие отличия могут определять генетически детермини рованный ответ на средовые факторы.
Среди воздействий внешней среды в развитии СКВ предполагается (хотя и не доказана) роль вирусов. В тка ни почек больных ВН обнаружены структуры, напоминаю щие скопления парамиксовирусов.
В настоящее время внимание исследователей привле кают повышение титров к РНК-содержащим вирусам в сы воротке больных и экспериментальных животных, а также ретровирусы. Вирусную этиологию СКВ косвенно подтвер ждают и наши исследования, показавшие значительно большую частоту высоких титров антител к вирусу кори (РНК-содержащему парамиксовирусу), а также коревого генома в лимфоцитах больных с высокими титрами антител. Описано развития ВН после парвовирусной инфекции.
Роль вирусов при СКВ в последнее время обсуждается и в связи с выявлением сходства иммунных нарушений и некоторых клинических симптомов при СКВ и СПИДе: лим фоцитопения, снижение уровня Т-хелперов, повышение уровня ЦИК. ВИЧ повреждает клетки, экспрессирующие вирусный рецепторный белок CD4, который является мар кером Т-лимфоцитов CD4, играющих центральную роль в развитии иммунного ответа. При ВИЧ в сыворотке выявляют ся антинуклеарные факторы (АФН), антитела к фосфолипи дам, повышенное содержание у-глобулинов, наблюдается волчаночноподобный синдром (лихорадка, недомогание, похудание, протеинурия, гематурия, почечная недостаточ ность, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.
СКВ — генерализованное аутоиммунное заболе вание, при котором выявляются многочисленные антитела к собственным антигенам, в первую оче редь к ядерным антигенам — нуклеиновым кисло там и белкам, имеющим отношение к внутриклеточ ной передаче информации. Наиболее характерны для СКВ антитела к нативной ДНК и нуклеосомам (комплексу ДНК-гистон). Среди множества других антител выделяют антитела к кардиолипину, обна ружение которых часто сочетается с антифосфо липидным синдромом (наблюдающимся и вне СКВ), в том числе с почечными артериальными, ве нозными и капиллярными (клубочковыми) тромбо зами, эндокардитом и цереброваскулитом. У боль ных ВН обычно выявляются также Sm (Smith-антитела и антитела к C1q-фракции комплемента.
Причина образования антител — снижение толе рантности к собственным антигенам (неэффектив ная толерантность, нарушение распознавания ан тигенов), дефект Т-системы (снижение активности Т-супрессоров) и В-системы (поликлональная акти вация). Патогенез нефрита связывают с отложени ем в почках иммунных комплексов, содержащих ядерные антигены и антитела к ним. ВН рассматри вается как классическая модель иммунокомплекс ного нефрита.
Долгое время основное патогенетическое зна чение придавалось системе ДНК — антитела к ДНК. Однако в настоящее время в качестве аутоантиге на, который начинает иммунный ответ при СКВ, рассматривают нуклеосомы. Центральная роль нуклеосом подчеркивается их более ранним по сравнению с другими антиядерными антителами, в том числе антителами к ДНК, образованием.
Высвобождение нуклеосом (а соответственно и ДНК) из клеток связывают с нарушением апоптоза — программированной смерти клеток. Нарушение апоптоза может вызывать также персистирование и экспансию аутореактивных клонов Т- и В-клеток, которые у здоровых удаляются именно путем апоп тоза, и образование антител к нуклеосомам у ге нетически чувствительных индивидов. Фиксации в почках иммунных комплексов, содержащих нук леосомы, способствуют биологические особенно сти нуклеосом, которые могут связываться через свою гистонную часть с анионными участками вну три гломерулярной базальной мембраны (ГБМ). Фиксация иммунных комплексов приводит в свою очередь к нарушению проницаемости ГБМ и акти вации эффекторных механизмов повреждения по чек (комплемента, нейтрофилов, цитокинов), т.е. к воспалительному ответу.
Предполагается, что иммунизация нуклеосома-ми вызывает при СКВ и образование анти-ДНК-антител. В то же время не исключается и возможность перекрестного реагирования антител к ДНК с соб ственно клубочковыми антигенами; они могут свя зываться с кардиолипином и другими отрицатель но заряженными фосфолипидами, с различными веществами, входящими в состав клубочков, на пример, гепаран-сульфатом, поверхностными бел ками клеток и ламинином.
Волчаночные аутоантитела гетерогенны в отно шении их антигенсвязывающей специфичности и повреждающего потенциала (связанных между собой), Развитие нефрита у больного СКВ зависит от наличия аутоантител, обладающих нефритоген ными свойствами. Различные антитела значительно отличаются по способности локализоваться в поч ках и/или вызывать функциональные изменения. IgG, изолированный из сыворотки больных ВЦ при перфузии через изолированную почку крысы мо жет связываться с клубочками в отличие от IgG. по лученного от больных СКВ без поражения почек.
ВН — наиболее тяжелый висцерит при СКВ, часто определяющий прогноз болезни, встречается у 50-70% больных, обычно развивается на 2-3-м году заболевания.
Морфология ВН отличается значительным поли морфизмом. Отмечаются пролиферация клеток клу бочков, расширение и интерпозиция мезангиума. мембранозные изменения, поражение канальцев и интерстиция, склероз сосудистых петель; характер но именно разнообразие изменений как в одном, так и в разных клубочках. Специфическими (хотя и не патогномоничными) для ВН морфологическими признаками считаются фибриноидный некроз ка пиллярных петель, ядерная патология — кариорек сис и кариопикноз, резкое очаговое утолщение ба зальных мембран капилляров клубочков в виде «проволочных петель». Важным элементом повреж дения является внутрисосудистый тромбоз (фибрин ные и гиалиновые тромбы в просвете капилляров), возможно сочетающийся с наличием антикардио липиновых антител, хотя некоторые авторы считают, что гиалиновые тромбы — отложение иммунных ком плексов. содержащих криоглобулины.
В основе отечественной морфологической классифи кации ВН (В.Серов и соавт. 1980) лежат характер морфо логических изменений, а также наличие и распростра ненность специфических для ВН признаков. Выделяются:очаговый и диффузный ВН (при наличии специфических признаков), мембранозный гломерулонефрит (ГН), а так же мезангиопролиферативный, мезангиокапиллярный и фибропластический ГН.
По классификации ВОЗ, выделяют следующие морфо логические типы ВН: нормальные клубочки (класс I);только мезангиальные изменения — расширение или ги перклеточность (класс II); очаговый ГН с активными нек ротизирующими и/или склеротическими изменениями, с поражением менее 50% клубочков (класс III); диффузный ГН с такими же изменениями, но с вовлечением более 50% клубочков (класс IV); мембранозный ГН (класс V) и склерозирующий ГН (класс VI.
Клиническая картина ВН так же разнообразна, как и морфологическая — от минимальной перси стирующей протеинурии, не влияющей на про гноз, до тяжелейшего быстропрогрессирующего ВН (БПВН), с отеками, анасаркой, почечной недо статочностью. Нет каких-либо признаков, свойст венных только ВН, хотя в некоторых случаях осо бенности клинического течения заставляют запо дозрить именно волчаночную природу поражения почек. Характерны умеренная протеинурия в со четании с эритроцитурией, в то же время изолиро ванная протеинурия, как и изолированная гемату рия (тем более макрогематурия), встречаются редко. Нефротический синдром обычно сочетает ся с гематурией и АГ, протеинурия редко бывает выраженной, гипоальбуминемия, гипер-а 2 -глобули-немия и гиперхолестеринемия умеренные. АГ ча ще развивается при выраженном мочевом син дроме, большей частью (особенно у больных без нефротического синдрома) сочетается с анти кардиолипиновыми антителами. Достаточно часто имеет место БПВН, сопровождающийся внутрисо судистым свертыванием.
Клиническая картина в определенной степени соответствует морфологической: быстрое про грессирование наиболее характерно для диффуз ного ВН, тогда как при мезангиальных и мембра нозных изменениях функция почек обычно длитель но сохранена.
В зависимости от тяжести клинической картины, течения и прогноза мы выделяем следующие кли нические варианты ВН: БПВН, активный ВН с нефро тическим синдромом, активный ВН с выраженным мочевым синдромом и неактивный, латентный ВН.
Для активного поражения почек характерны: на растание протеинурии, нефротический синдром. АГ, эритроцитурия, быстрое ухудшение функции почек, высокий титр антител к нативной ДНК, а так же тромбоцитопения, анемия и снижение уровня комплемента. 6 последних показателей наиболее точно предсказывают плохой исход, особенно ес ли они выявляются на ранних этапах болезни.
Диагноз ВН в большинстве случаев ставится при наличии характерных клинических и лаборатор ных признаков СКВ: чаще всего это артралгии и артриты (недеформирующие) мелких суставов, особенно кистей, и кожные высыпания, среди ко торых диагностическое значение имеет волчаноч ная «бабочка» — четко очерченная эритема на ще ках и переносице. Характерны плеврит, пневмо нит, перикардит, эндокардит (чаще аортальных клапанов), поражение почек и ЦНС, потеря мас сы, лихорадка.
Из лабораторных признаков для СКВ типичны лейкопения, анемия, тромбоцитопения, повышение СОЭ, снижение титра комплемента (у больных ВН), гипер-у-глобулинемия. Диагностически значимо вы явление антител к ядерным компонентам — к натив ной ДНК, гистонам и к структурам рибонуклеопро теина. У больных ВН антитела к нативной ДНК обна руживаются чаще, чем у больных без нефрита. Sm-антитела высоко специфичны для ВН, но выявляют ся только у 15-20% больных.
При развернутой картине СКВ диагноз ВН не представляет трудностей, за исключением случа ев, когда заболевание начинается у молодых жен щин лихорадочно-кожно-суставным синдромом с повышенной СОЭ, лейкопенией, протекает с пери одическими обострениями, на высоте одного из которых присоединяется плеврит (или перикар дит); одновременно или через 1-2 года появляется протеинурия. Достоверный диагноз должен быть подтвержден нахождением LE-клеток, антител к ДНК или антинуклеарного фактора. При отсутствии суставного синдрома и иммунологических доказа тельств диагноз нужно ставить с большой осто рожностью, особенно у мужчин. Биопсия почки по могает уточнить морфологический вариант ВН, особенно при персистирующей протеинурии или персистирующем нефротическом синдроме (выяв ление мембранозного ГН позволяет проводить ме нее активную терапию), а при медленном сниже нии функции почек решить, идет ли речь об актив ном процессе или о постепенном склерозирова нии почек.
Дифференциальный диагноз проводят с подост рым бактериальным эндокардитом, ревматоидным артритом, множественной миеломой, хроническим активным гепатитом, первичным и наследственным амилоидозом, пурпурой Шенлейна-Геноха.
Прогноз у таких больных, зависящий как от тя жести поражения почек, так и от своевременно го назначения активной терапии, значительно улучшился в последние десятилетия. 30-40 лет назад лишь единичные больные с тяжелым ВН жили более 1-2 лет, при менее тяжелых формах половина больных умирала в ближайшие 5 лет. В настоящее время 70-80% больных с тяжелым ВН живут дольше 5 лет. (1999) приво дит данные мета-анализа 18 публикаций, поя вившихся за 45 лет. Выживаемость больных с тя желым ВН (класс 1У) в 1953-1969 гг. составляла 17%, в 1970-1979 гг. — 55%, в 1980-1989 гг. — 80% и в 1990-1995 гг. — уже 82.
Лечение ВН проводится непрерывно, длительно и включает в себя два этапа: 1) терапию обостре ния, часто протекающего с поражением многих органов (обычно вскоре после начала болезни);цель терапии — подавить активность процесса, ос тановить его прогрессирование, добиться ремис сии или хотя бы улучшения (период индукции ре миссии); 2) длительную поддерживающую тера пию. В оба периода основу лечения составляют кортикостероиды и цитостатики.
1-й этап. Лечение активной фазы должно начи наться как можно раньше. Иногда задержка с ле чением даже на 1-2 нед (а при быстром прогрес сировании — на 4-5 дней) уже не позволяет добить ся ремиссии.
При невысокой активности нефрита можно огра ничиться преднизолоном в дозе 60 мг/сут в течение 2 мес с последующим очень медленным снижени ем дозы до поддерживающей, При более активных формах, особенно при наличии клинической кар тины БПВН и/или морфологической картины диффуз ного ВН, необходимо к глюкокортикостероидной пероральной терапии добавить: а) внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (3 дня по 1000 мг, курсы проводить ежемесячно), снизив при этом пероральную дозу преднизолона до 30-40 мг/сут и б) цитостатики — внутрь циклофосфа мид — ЦФА (2-2,5 мг/кг) или азатиоприн (2.5-3 мг/кг) 3-6 мес или внутривенно ЦФА 10-15 мг на 1 кг массы в 150-200 мл физиологического раствора 1 раз в мес (пульс-терапия) в течение 6 мес; при снижении уровня клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин дозу препа рата уменьшают вдвое.
* Более детально методы иммуносупрессивной тера пии освещены нами в журнале «Врач», N11, 1999 и в кни ге «Лечение гломерулонефритов» М Novartis, 2000.
Присоединение цитостати ков позволяет снизить дозу глюкокортикостероидов. Мы, как и американские исследователи, отдаем предпочтение внутривенному введению ЦФА — он бо лее эффективен и вызывает меньше побочных явлений.
Некоторые европейские исследователи считают возможным проведение только пероральной тера пии преднизолоном и цитостатиками. Предлагает ся следующий подход к лечению активного ВН: на фоне лечения преднизолоном на 12 нед присоеди нить ЦФА внутрь, затем заменить его азатиопри ном. Присоединение и ЦФА и азатиоприна позво ляет снизить дозу стероидов. Как альтернативу можно применять хлорбутин. Циклоспорин А (ЦсА), хотя и оказывает мощное действие на Т-хелперы через ингибицию синтеза интерлейкина-2, но не достаточно эффективен при активном ВН, его мож но применять для поддерживающей терапии.
При лечении больных БПВН следует помнить о ча стом развитии у них ДВС-синдрома (кровоточи вость, резкое падение числа тромбоцитов, бы строе нарастание уровня креатинина и др.) и при нимать меры для его профилактики и лечения — пе реливания свежезамороженной плазмы, внутри венное введение курантила или трентала, подкож ное введение малых доз гепарина. 4-аминохиноли-ны в настоящее время для лечения активного ВН не применяются, нестероидные противовоспалитель ные средства противопоказаны.
2-й этап. После значительного клинического улучшения снижать дозу преднизолона до поддер живающей (10-20 мг/кг) следует очень медленно, в течение 4-6 мес. Начиная с 25-30 мг, можно сни жать дозу по альтернирующему варианту — каждый 2-й день. На фоне снижения дозы можно назначать цитостатики, но в меньших количествах, чем на 1-м этапе лечения — азатиоприн 1-1,5 мг/кг/сут или «пульсы» ЦФА 1 раз в 3 мес, а затем 1 раз в 4-6 мес. Добавление цитостатиков позволяет быстрее сни зить дозу преднизолона, однако при их отмене ее снижают медленнее.
Поддерживающая терапия проводится годами (во всяком случае не менее 2 лет, но обычно зна чительно дольше), при этом особое значение при обретает профилактика побочных эффектов. Осно вой поддерживающей терапии является преднизо лон (10-20 мг), Могут быть назначены ЦсА (что поз воляет снизить дозу стероидов) или 4-аминохинолины. Напомним, что ЦсА противопоказан больным с АГ и выраженными канальцевыми нарушениями, При остающейся АГ и/или протеинурии до 2 г/сут назначают ингибиторы АПФ**.(**»См. «Врач», №11, 1999г.
Преднизолон можно отменять лишь в том случае, если в течение 2 лет наблюдается стойкая ремис сия, Отменять преднизолон следует очень медлен но, примерно по 5 мг в течение 4 мес.
У 10-15% больных развивается терминальная по чечная недостаточность. Гемодиализ и транспланта ция почек позволяют значительно увеличить продол жительность жизни таких больных. По данным отчета USRDS (United States Renal Data System), в 1992-1996 гг. в США заместительную почечную терапию полу чали 4177 больных ВН (3367 женщин и 810 мужчин). В первые годы применения гемодиализа при ВН смертность была значительно выше, чем при первич ном ГН, Однако в последнее десятилетие результаты этого лечения значительно улучшились, и 5-летняя вы живаемость при ВН после начала гемодиализа со ставила в Австралии, США и в Дании 81-89%, т.е. ста ла такой же, как при других заболеваниях почек. Не исключено, что такие хорошие результаты определя ются молодым возрастом больных. В то же время часть пациентов, находящихся на гемодиализе, нуж даются в иммуносупрессивной терапии.
Трансплантация почек показана при разверну той клинической картине уремии, активность СКВ к этому времени обычно стихает, поэтому страх пе ред обострением СКВ с рецидивом ВН в транс плантате не обоснован. По ориентировочным дан ным (1995). в мире около 5 тыс больных ВН с трансплантированной почкой.
и от имени Научного Комитета ERA-EDTA представили в 1999 г. обобщенные данные о трансплантации почек у больных СКВ в Европе за 1982-1990 гг. В целом результаты были такими же, как и при первичных заболеваниях почек (контрольная группа). За эти годы трансплантация проведена 539 больным СКВ (средний возраст — 33 года, 79% — жен щины). Выживаемость трансплантата (трупного) бы ла лишь немного ниже, чем в контроле (5-летняя со ответственно 65 и 68%, 10-летняя — 45 и 50%); выжива емость больных была практически одинаковой: 5-летняя — 91% в обеих группах, а 10-летняя — 81 и 83%. 3-летняя выживаемость трансплантатов от живых до норов при СКВ оказалась даже выше (87%), чем в контроле (79%). Среди причин смерти у больных СКВ инфекции встречались чаще, чем в контроле (соответственно 40 и 26%). тогда как сердечно-сосу дистые осложнения — реже. Случаев гибели транс плантата из-за рецидива ВН не отмечено.
Таким образом, на рубеже веков ВН предстает, как хотя и тяжелое, но поддающееся длительной активной терапии заболевание. При развитии про грессирующего нефрита у молодых женщин даже в отсутствие характерных экстраренальных сим птомов следует иметь в виду возможность СКВ. тща тельно собирать анамнез (эфемерные артралгии, фотосенсибилизация и др.) и анализировать лабо раторные данные (цитопения, снижение уровня комплемента). При подтверждении диагноза (как и при развитии поражения почек у лиц с ранее уста новленной СКВ) следует возможно раньше начи нать максимально активное лечение. Заместитель ная почечная терапия (диализ, трансплантация по чек) у больных ВН с терминальной почечной недо статочностью дает такие же результаты, как и у больных с хроническим нефритом.
Материалы по теме.
